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- 試験物質の優先順位付けに有用なオンターゲット、オフターゲット、有効性およびMOAを一挙に解析
- 4,500以上もの薬剤プロファイルと直接比較が可能
- ドラッグリパーパシングやリポジショニングのための新規効能の探索
- 試験物質の優先順位付けに役立つ潜在的な有害事象を予測
- リード化合物の潜在的な毒性および毒性メカニズムを解明
- 臨床知見をも基づく毒性解析予測により臨床試験の成功率の向上に寄与
[Introduction] ヒト由来プライマリ細胞を用いたBioMAP® 表現型プロファイリングによるデータマイニングを4,500以上のレファレンス化合物の表現型データに適用することで、副作用情報における臨床的知見の毒性メカニズム解析を試みている。毒性上特異的な表現型データの指標（シグネチャー）は、創薬から臨床の初期段階に至るまでの毒性メカニズムの予測と解明に寄与するものと考えられる。
[Methods] BioMAPプロファイリングから、９種の臨床的毒性シグネチャーが抽出した。これらのシグネチャーは、4,500以上の既存化合物指標の含まれるデータベース、および、臨床知見をもとにした生物学的な関連付けによってそれぞれの副作用に特異的に紐付けられることを確認した。
[Results] EPAのToxCastプログラム・Phase II化合物766種のBioMAP毒性シグネチャーの解析を実施し、半数もの試験物質より次の毒性シグネチャーが検出された：acute toxicity (90個), T-cell immunosuppression (279個), skin irritation (62個), liver toxicity (51個), organ toxicity (269個), skin rash (9個), skin sensitization (180個), thrombosis-related side effects (61個), vascular toxicity (25個)。まずは、organ toxicityを示した毒性シグネチャーの269種の内、92％が特異的に臓器毒性が示唆されていることが判明。さらに、毒性シグネチャーが重複していた残された８％はLiver Toxicityを示しており、さらに密度の高い毒性予測情報できるを得ることが考えられる。
[Conclusion] これらの結果は、ヒト由来プライマリー細胞を用いたin vitroの表現型プロファイリングデータによるシステムバイオロジーのアプローチが、毒性メカニズムの解明につながると示唆されている。臨床における安全性薬理の主軸である毒性メカニズムを予測することにつき、有効な手法であると期待される。
This webinar was recorded on March 9th 2020 for Japanese Safety Pharmacology Society 11th annual meeting in 2020.
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